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            建立穩定的大鼠DCD原位肝移植模型的各環節綜述

            時間:2018-04-09 14:00作者:羽沫
            本文導讀:這是一篇關于建立穩定的大鼠DCD原位肝移植模型的各環節綜述的文章,綜上所述, 在大鼠DCD原位肝移植模型的建立中, 存在熱缺血損傷供肝的質量好壞是模型建立成功與否的關鍵。

                 論文題目:建立穩定的大鼠DCD原位肝移植模型的各環節綜述

              摘要:肝臟移植手術是終末期肝病患者唯一有效的治療措施。在供體短缺的環境下, 心臟死亡供體 (DCD) 成為了獲取供肝的重要途徑。隨著DCD肝移植的開展, 許多問題急需解決, 建立穩定的大鼠DCD原位肝移植模型是研究的基礎。該文就建立穩定的大鼠DCD原位肝移植模型中的大鼠, 手術麻醉, 術前準備, 熱缺血時間, 保存液, 灌洗保存方式, 手術操作, 術后監護等關鍵性問題近年來的研究進展及存在的問題進行綜述, 為選擇恰當的建模方法提供參考。

              關鍵詞:心臟死亡供體; 肝移植; 大鼠模型;

              肝臟移植手術是終末期肝病患者唯一有效的治療措施。然而供體短缺已經成為了制約肝臟移植發展的瓶頸[1]。在這樣的環境下, 心臟死亡供體 (donation after cardiac death, DCD) 成為了獲取人體器官的重要途徑, 也緩解了供肝短缺的問題。由于DCD通常都會經歷一定時間的低血壓及低氧飽和度, 隨之而來的便是延長的熱缺血時間對移植物功能的影響。熱缺血時間是衡量熱缺血損傷最直接的標志, 熱缺血時間延長會繼發術后原發性移植物無功能和膽道狹窄等并發癥[2], 增加了患者接受DCD肝移植術后的風險。因此, 研究DCD肝移植的相關問題具有重要的現實臨床意義和價值。而建立穩定的大鼠DCD原位肝移植模型是研究DCD肝移植的基礎。目前關于大鼠原位肝移植模型的研究很多, 但關于大鼠DCD原位肝移植模型的研究卻很少, 且大鼠DCD原位肝移植的建立, 步驟多, 操作復雜, 難度較大。該文就建立穩定的大鼠DCD原位肝移植模型的各個環節進行綜述。

              1 大鼠

              用于研究DCD肝移植的實驗動物中, 各項條件與人類最相近的是恒河猴, 但考慮到其高昂的價格, 運用較少。一些研究也用豬、兔、狗和豚鼠做原位肝移植的研究, 相比之下, 選用大鼠建立原位肝移植模型更經濟實惠, 可重復性強, 技術更成熟。一般選擇體重為250~300 g的雄性SD大鼠或者Wistar大鼠, 這兩個品種的大鼠生長發育快, 抗病能力強, 自發腫瘤率低, 對性激素感受性高。也有使用近交系的Lewis大鼠, 相比前兩者, Lewis大鼠排斥反應弱, 但抗病、抗感染能力較弱, 也更貴。若研究急性免疫排斥, 國際上公認的鼠種配對方式為型DA至Lewis大鼠、DA至Brown Norway大鼠及Brown Norway至Lewis大鼠, 國內由于上述鼠種缺乏及技術操作尚待改善, 目前較多應用的鼠種配對方式Wistar至SD大鼠, Lewis至Wistar或者SD大鼠至Lewis大鼠[3]。

              2 手術麻醉

              文獻中建立大鼠DCD肝移植模型常用的麻醉方法有水合氯醛、戊巴比妥注射麻醉, 乙醚吸入麻醉。戊巴比妥鈉和水合氯醛對動物的體溫、呼吸、心率均有一定程度的抑制, 但水合氯醛對動物呼吸頻率、體溫及心率的影響較小。大鼠DCD肝移植外科操作復雜, 時間要求較長, 水合氯醛腹腔注射是很好的選擇, 其誘導時間短, 維持時間長, 價格低廉, 較易獲得, 麻醉過程中動物痛苦較輕, 蘇醒期較平穩, 安全性好[4]。也可選擇間斷注射麻醉[5], 即術前間斷小劑量給藥直至達到麻醉狀態立即停藥, 術中根據手術時間和大鼠麻醉深度給予補充注射麻藥。該方法可避免部分對麻醉藥物敏感的大鼠因常規劑量的注射而造成的死亡, 降低動物的麻醉死亡率。戊巴比妥鈉麻醉后恢復期長, 恢復期過長可導致大鼠術后死亡, 而且其具有肝毒性, 不建議使用。乙醚吸入麻醉簡單易行, 誘導期短, 可根據大鼠的呼吸頻率、深度等隨時調整吸入劑量, 根據手術時間的長短調整麻醉時間, 且撤出麻醉迅速, 術后較易蘇醒, 而且對肝功能、生理影響較小, 無肝期開始后死亡率低。受體手術中進入無肝期以后動物有一種類似于“休眠樣”的狀態, 在完成肝移植開通肝血流后, 這種狀態還能維持10 min左右[6], 乙醚麻醉則可在進入無肝期后撤除麻醉, 防止麻醉過深術中出現呼吸心跳驟;蛘咝g后蘇醒困難。乙醚和水合氯醛的缺點是會導致呼吸道分泌物較多, 術前給大鼠注射阿托品后呼吸道分泌物明顯減少, 可避免呼吸不暢導致的術中和術后并發癥。DCD的供肝較無DCD的供肝損傷重, 移植肝復通血流后恢復功能較慢、較差, 術后轉醒時間也較長, 有條件可給予吸氧。麻醉時應適當減少麻藥劑量, 在開通肝血流后出現大鼠蘇醒過早, 可用小劑量乙醚吸入補充麻醉。

              3 術前準備

              供體術前不禁飲食, 可根據需要于術前5~10 min靜脈注射肝素, 由于大鼠肝臟經歷了一段時間的血流中斷, 肝臟血管易形成凝血, 血栓栓塞, 影響灌注效果, 術前供體全身肝素化有利于DCD供肝的保護。也有實驗的模型為了更接近臨床DCD肝移植, 術前不使用肝素。

              受體術前禁食6~8 h, 期間可給予糖水供能, 禁水2 h, 以保證其胃部空虛, 防止嘔吐及誤吸, 提高手術的安全性, 也利于術中視野的清晰暴露。若選擇水合氯醛或乙醚麻醉, 受體術前30 min皮下注射硫酸阿托品減少呼吸道分泌物。供體術前給予抗生素和糖皮質激素能顯著提高移植成功率和術后生存率[7]。臨床肝移植中, 免疫抑制治療和抗感染治療是重要的組成部分。糖皮質激素作為最早使用的免疫抑制劑, 曾經扮演著不可或缺的角色, 糖皮質激素具有抗炎、免疫抑制、抗微生物毒素和抗休克作用, 在大鼠肝移植手術中使用可增強手術耐受力和術后生存率。激素免疫抑制治療相比于非激素免疫抑制方案而言, 其最大的弊端是免疫力下降, 感染發生率增加[8]。加之動物手術很難做到完全無菌操作, 供體術前給予注抗生素抗感染很重要。

              4 熱缺血時間

              目前普遍認為肝臟安全承受熱缺血時間的上限為30min。在大鼠DCD肝移植模型中, 熱缺血30min內肝損傷可逆, 并逐漸恢復正常結構和功能, 移植物存活率無明顯差異[9]。熱缺血延長到45 min時微循環功能還可耐受, 熱缺血60min時微循環出現不可逆功能障礙[10]。超過30 min熱缺血, 則可能導致肝臟微循環障礙、PNF、膽道缺血性損傷等并發癥發生率顯著增高, 移植成功率大大降低。在模型建立時, 應根據實驗目的選擇合適的熱缺血時間。Monbaliu D等[11]發現在大動物DCD模型中, 在熱缺血60min后通過常溫體外機械灌注取代4h的冷缺血時間, 可明顯減少移植物原發性無功能的發生率。若具備常溫機械灌注設備, 可延長模型熱缺血時間。

              5 保存液

              DCD肝臟遭受更為嚴重的熱缺血損傷, 從而易引起移植后移植物功能延遲恢復、移植物原發性無功能、微循環障礙和膽管性病變。供肝的灌注和保存效果直接影響供肝的質量。而供肝質量直接關系到模型建立是否成功和術后存活率。選擇保存液顯得十分重要, 器官保存液應具有降低移植物水腫、細胞內酸中毒、氧自由基以及提供能量底物的功效。威斯康星大學保存液 (University of Wisconsin solution, UW) 、組氨酸-色氨酸-酮戊二酸鹽液 (Histidine Tryptophan Ketoglutarate solution, HTK) 是目前國際上應用最廣泛的冷保存液, 動物模型中也經常使用, 但二者的保存效果目前仍然存在爭議。UW是目前供肝灌注及冷保存的金標準保存液, 但對于DCD供肝而言, 熱缺血時間的延長可導致肝竇狀隙和微循環灌注不足, 高鉀及高黏度的UW可使遭受冷熱缺血損傷的肝臟微灌注不良進一步加重, 可能損傷內皮細胞, 從而導致血管收縮, 供肝灌注不均勻。李濤等發現在冷保存8h的條件下HTK對大鼠DCD供肝的保存效果優于UW, 可能與其更好的灌注并減少內皮細胞與Kuuffer細胞的激活有關, 但延長冷保存時間后, HTK的優勢消失[12]。Juang SE等[13]發現, UW雖含有較高的鉀, 但在活體肝移植中對血清鉀含量的變化無負面影響, HTK和UW液都能使患者血鉀維持在正常范圍。Stewart ZA.等[14]的研究發現HTK保存與DCD供肝移植物存活率下降有關, 尤其是冷缺血時間>8 h的移植。Mangus RS等[15]則發現兩種溶液對供肝短時間的保存效果相似, 肝移植術后生存率無明顯差異, 但HTK對于膽道的保護優于UW, 且HTK的價格相對更低。其他保存液如Collins液, Institute georges lopez1液, Leeds solution、Polysol液和Celsior液等偶爾也有用于動物模型。乳酸鈉林格氏液和生理鹽水因為價格便宜, 容易獲得被國內很多研究廣泛使用, 但其降低移植物水腫、細胞內酸中毒、氧自由基以及提供能量底物的功效差, 不能長期保存供肝。所以若選擇乳酸林格氏液作為保存液, 應盡量縮短冷缺血時間。此外保存液中加入肝素、糖皮質激素、葡萄糖酸鹽、抗生素、碳酸氫鈉、全氟碳化物、血管活性藥物和充氧等可以增加建模成功率[16-20]。

              6 灌洗保存方式

              模型灌洗主要采用物理灌洗[21], 即待到設定的熱缺血時間時, 自灌洗流入道主動脈或者門靜脈進行穿刺, 也有采用主動脈門靜脈雙重穿刺, 同時剪開肝上下腔靜脈胸段作為流出道, 0~4℃保存液開始灌洗。自主動脈灌洗操作簡單, 容易控制, 被較為廣泛地運用。灌洗速度控制在3~4 ml/min, 灌洗壓力不可過大, 防止造成肝水腫, 肝血竇結構破壞。持續灌洗至肝臟顏色黃白、質地均勻。

              保存方式目前有靜態冷保存 (Static cold storage, SCS) 和機械灌注 (Machine perfusion, MP) 兩種方式。SCS是模型目前肝臟保存應用最廣泛的方法, 即使用0~4℃保存液浸泡保存即可, 具有設備簡單, 操作便捷, 價格低廉等特點。但也有一定的劣勢應予以重視, 如SCS過程中會導致肝臟血管張力改變、肝竇內皮損傷, 細胞水腫、酸中毒等損傷, 過長冷保存可以引起膽道并發癥、移植物肝功能恢復延遲或者失功能甚至受體死亡[22]。若模型需要模擬臨床上供肝存在保存運輸的冷缺血時間, 理論上UW液可保存供肝20~24h, 但SCS過程中存在冷保存損傷。模型中SCS理想的供肝冷保存時間不超過8h, 保存時限一般不超過12~15 h[23]。不同于SCS, 機械灌注技術通過連續動態灌注保存液, 實時監控血管阻力、灌注壓、灌注液生化指標等參數來動態評估肝臟活力的同時, 輸送養分供給, 保證肝細胞的正常生理代謝, 能夠減少低溫、缺氧對肝細胞的損傷。持續灌注能夠有效減少代謝廢物在肝臟的堆積, 減輕肝細胞遭受毒性損害等, 實現肝臟保存與修復, 顯著降低移植后移植物功能延遲恢復和移植物原發性無功能的發生率[24]。使用機械灌注可延長肝臟的保存時限, 并且恢復經過熱缺血損傷的肝臟的部分功能, 有助于提高模型建立成功率。但機械灌注受壓力、灌流速度、氧合情況等參數綜合影響, 且設備昂貴, 操作復雜, 使用較少。

              機械灌注根據灌注過程中維持溫度不同又可以分為低溫機械灌注 (4℃~6℃) 、亞低溫機械灌注 (20℃) 和常溫機械灌注 (32℃~37℃) [23]。目前關于灌注溫度選擇存在爭議。低溫機械灌注可以降低器官代謝速率, 降低缺血損害。一些研究[25-26]報道了低溫機械灌注在DCD供肝中的保護性作用。其核心技術在于壓力控制, 而非流量控制, 因為低溫環境下, 微循環毛細血管床收縮, 較高壓力波動直接損害器官[27-28]。Bruinsma BG等[29]的實驗則論證了亞低溫機械灌注對肝臟保存效果的優越性。與此同時, 也有大量研究支持常溫機械灌注提供最接近生理狀態的局部環境, 能更好地保存和修復肝臟功能, 延長熱缺血耐受時限, 將供肝原發性無功的風險降至最低, 有效提高利用率[30-32]。而且對于DCD供體而言, 膽道并發癥風險較高[33], Op den Dries S等[34]分別使用常溫機械灌注及SCS, 保存大鼠DCD供肝及非DCD供肝3h, 結果證實, 常溫機械灌注在DCD供肝中能減少膽道損傷。

              7 手術操作

              目前大鼠原位肝移植的手術方法最成熟也最經典的是Kamada N等[35]創建的“二袖套法”[36], 即肝上下腔靜脈用縫合法吻合, 門靜脈和肝下下腔靜脈用袖套法吻合, 膽總管采用單管內支架膽管?s短無肝期是建立大鼠原位肝移植模型成功的關鍵[37-38], 該方法快速重建門靜脈以及肝下下腔靜脈, 將無肝期縮短到15~20 min, 術后存活也得到了提高。但是, 這種方法仍需縫合肝上下腔靜脈, 需要一定的外科基礎, 掌握袖套技術也需要一定的時間。Miyata M等[39]的“三袖套法”, 即在二袖套法的基礎上將肝上下腔靜脈改為袖套法吻合, 使無肝期縮短。然而, 這種方法容易出現肝上下腔靜脈扭曲以及錯位, 造成肝上下腔梗阻。Engemann R等[40]發展完善了吻合肝動脈的大鼠肝移植模型, 吻合肝動脈更符合生理要求, 能有效地降低膽瘺、膽道梗阻等并發癥, 但無肝期較前二者延長。近年來, 有研究者在二袖套法的基礎上, 運用磁環的磁力、三維空間自動重合特性將供受體的肝上下腔靜脈對合[41]。這種方法可以縮短無肝期, 降低手術難度, 并且保持肝上下腔靜脈較高的通暢率, 改善組織的愈合, 提高大鼠肝移植模型術后存活率。手術操作的關鍵在于簡化操作, 縮短無肝期, 無肝期不應超過26min[35]。后續關于大鼠原位肝移植模型的研究多是在以上手術方法的基礎上進行改良完善。大鼠DCD原位肝移植模型還需要在大鼠原位肝移植模型的基礎上模擬DCD供肝熱缺血過程。目前臨床上熱缺血時間普遍定義為功能學熱缺血[收縮壓持續 (至少2 min) 低于50 mm Hg (1 mm Hg=0.133 3 k Pa) , 10 mm Hg或血紅蛋白氧飽和度低于70%]開始直至冷保存液開始灌洗的時間間隔[23]。目前大鼠模型制造熱缺血, 原理在于阻斷肝臟血流。具體方法有用血管鉗夾閉供體大鼠心臟基底部致使心臟停搏或者阻斷胸主動脈和膈上下腔靜脈, 有的實驗中還會同時切斷供體大鼠氣管。受體大鼠手術中還應注意盡量縮短手術時間, 減少手術損傷和出血。

              8 術后監護

              經歷熱缺血的原位肝移植的大鼠較無熱缺血原位肝移植的大鼠肝功能差, 模型建立是否成功, 術后的監護仍然很重要[21]。首先可根據陰莖背靜脈充盈程度給予適量補液, 補充的液體可加入少量碳酸氫鈉以糾正酸中毒, 補液宜適量, 注射速度緩慢, 防止發生充血性心力衰竭和肺水腫。術后應注意給大鼠復溫保暖, 防止低體溫引起死亡。連續吸入氧氣可促進麻醉清醒, 等其完全清醒并可以照;顒雍, 置入單籠喂養1 d, 當日飲用葡萄糖。次日標記后與其他動物合籠, 正常飲食。術后前3天可予注射糖皮質激素和抗生素。若要采血檢測, 則需進行采血后補液。

              綜上所述, 在大鼠DCD原位肝移植模型的建立中, 存在熱缺血損傷供肝的質量好壞是模型建立成功與否的關鍵。需要研究者特別注意選擇與自己研究合適的熱缺血時間, 在供肝灌洗和保存中盡量維護肝臟功能。模型建立的難點在于手術操作, 需要研究者長周期的手術訓練, 盡量縮短無肝期, 能提高術后存活率。而大鼠、手術麻醉、術前準備、術后監護等環節的選擇和處理也都關系到大鼠DCD原位肝移植模型是否能成功建立, 需予以重視。進一步的研究需要關注灌注液開發、供肝保存方式, 手術操作等核心的、有爭議的問題, 為推進大鼠心臟死亡供體原位肝移植的研究提供實驗依據和優化方案。

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